INFERTILITA' FEMMINILE

Una tappa fondamentale del processo riproduttivo femminile è la maturazione periodica ed il rilascio dell’ovulo pronto per essere fecondato. A quest’evento seguono dei mutamenti organici e funzionali che riguardano l’individuo nella sua globalità. L’andamento di questi ritmi influenza notevolmente la natura della vita adulta della donna. Il ciclo ovulatorio è governato ed accompagnato da caratteristici livelli ormonali steroidei e proteici che si riflettono nei cambiamenti tipici degli organi riproduttivi. Il ciclo ovulatorio è suddiviso in varie fasi per rendere possibile la classificazione, la sovrapposizione, la registrazione ed il confronto dei diversi parametri dello stesso. Ogni fase riflette un cambiamento organico ed ormonale caratteristico facilmente definibile. I criteri che regolano tale suddivisione permettono di riconoscere molte fasi differenti nel ciclo ovulatorio. Queste essenzialmente sono:

0. La fase follicolare
0. La fase ovulatoria
0. La fase luteale

La prima comincia realmente 4-5 giorni prima dell’emorragia mestruale e dura fino alla comparsa del picco del relativo ormone luteinizzante (LH) di metà ciclo, durante tale periodo si ha il cosiddetto “reclutamento follicolare” nel quale si ha il reclutamento follicolare, la sua crescita e la sua maturazione. Questa fase è caratterizzata da elevati livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) e bassi livelli di LH, di estrogeni e di progesterone durante il reclutamento e la selezione. Questo processo è seguito da un incremento degli estrogeni durante la crescita e la maturazione del follicolo “reclutato”.
La fase ovulatoria è contraddistinta dal picco di LH causato dagli estrogeni, seguito da una diminuzione dei livelli di estrogeni e da un aumento dei livelli di progesterone.
La fase post-ovulatoria o luteale è caratterizzata da un aumento notevole di progesterone che raggiungono una stabilità circa cinque giorni dopo l’ovulazione. L’associazione di estrogeni e progesterone prepara l’utero per l’impianto dell’uovo fecondato ed inibisce l’ulteriore produzione di LH e FSH che quindi si manterranno bassi durante la fase luteale.
Se l’ovulazione è seguita dalla fecondazione e dal concepimento, entro il nono giorno post-ovulatorio comparirà in circolo l’hCG (gonadotropina corionica umana) che previene la regressione del corpo luteo e ne stimola la funzione. In assenza di concepimento il corpo luteo regredisce ed i livelli di estrogeni e progesterone diminuiscono intorno al decimo giorno dopo l’ovulazione causando lo sfaldamento dell’endometrio (mestruazione) ed aumento dell’FSH determinando un nuovo reclutamento.
Stimoli provenienti dall’ambiente esterno, come gli stimoli visivi ed olfattivi, lo stress e gli stimoli interni causano il rilascio di neurotrasmettitori dalle fibre nervose cerebrali.
Gli ormoni steroidei prodotti dall’ovaio svolgono diverse funzioni:

• Regolano la maturazione follicolare
• Determinano l’ambiente ormonale adatto per il trasporto e l’annidamento dell’uovo fecondato
• Agiscono sull’ipofisi e sull’ipotalamo modulando la secrezione di FSH e di LH.

Si è potuto determinare che un terzo della popolazione che femminile che si rivolge ai centri per l’infertilità, in cerca di consigli, è affetto da insufficienza ovulatoria. L’anovulatorietà può essere accompagnata da diversi disturbi mestruali, la cui natura è direttamente correlata alle concentrazioni ed al tipo di fluttuazioni degli steroidi ovarici. Esistono diversi farmaci che regolano il ciclo ed inducono l’ovulazione ognuno dei quali può essere assunto secondo diversi dosaggi o schemi di trattamento. Infatti, la terapia farmacologica va opportunamente studiata di caso in caso da cui dipenderà il relativo successo. E’ quindi opportuno classificare in maniera precisa i relativi casi. E’ superfluo dire che una completa analisi della fertilità deve prendere in considerazione i fattori meccanici maschili, immunologici e cervicali. La classificazione attuale raggruppa le donne in tale condizione in 10 gruppi:

0. Donne con amenorrea primitiva o secondaria, con bassi livelli di gonadotropine endogene e trascurabile attività estrogenica endogena (estrogeni urinari inferiori a 10 mg/24 ore).
0. Donne con anovulatorietà associata a vari disordini mestruali (inclusa l’amenorrea), con un’apprezzabile attività estrogenica endogena (estrogeni urinari superiori a 10 µg/24 ore) e con concentrazioni urinarie e sieriche di gonadotropine entro valori normali.
0. Donne con amenorrea primitiva o secondaria dovuta ad insufficienza ovarica associata a bassa attività estrogena endogena e a livelli di gonadotropine patologicamente elevati.
0. Insufficienza ipotalamo-ipofisaria: donne con amenorrea senza evidente produzione endogena di estrogeni, con livelli di prolattina non elevati, con livelli normali o bassi di FSH e senza rilevabili lesioni espansiva nella regione ipotalamo-ipofisaria.
0. Disfunzione ipotalamo-ipofisaria: donne con vari disturbi del ciclo mestruale, per esempio insufficienza della fase luteale, cicli anovulatori e amenorrea con evidente produzione endogena di estrogeni, livelli normali di prolattina e FSH.
0. Insufficienza ovarica: donne con amenorrea senza evidente produzione ovarica di estrogeni, con elevati livelli di FSH, ma normali livelli di prolattina.
0. Disordini congeniti o acquisiti del tratto genitale: donne con amenorrea che non rispondono con emorragia da sospensione a ripetute somministrazioni di estrogeni.
0. Donne fertili con iperprolattinemia e con lesioni espansive nella regione ipotalamo-ipofisaria: donne con vari disturbi del ciclo mestruale, come ad esempio insufficienza della fase luteale, cicli anovulatori o amenorrea, con elevati livelli di prolattina e con lesioni espansive a livello ipotalamo-ipofisario.
0. Donne infertili con iperprolattinemia senza evidenti lesioni espansive nella regione ipotalamo-ipofisaria: analogamente al gruppo precedente, ma senza evidenti lesioni della suddetta regione.
0. Donne con amenorrea, con livelli di prolattina non elevati e con lesioni espansive evidenti a livello ipotalamo-ipofisario: donne con bassa produzione endogena di estrogeni e normali o bassi livelli di prolattina e di FSH.

Questa classificazione si basa principalmente su tre parametri: le concentrazioni endogene di prolattina, di gonadotropine e di estrogeni. Si ritiene che le gonadotropine urinarie rappresentino l’intera attività gonadotropa o, meglio ancora, si possono dosare separatamente e specificatamente FSH e LH nel sangue. L’attività estrogena endogena può essere valutata mediante la misurazione diretta degli estrogeni urinari o plasmatici, o con metodi indiretti quali la biopsia endometriale ed il punteggio cervicale, oppure attraverso la presenza o meno di emorragia uterina dopo la somministrazione di progesterone.
Una categoria particolare di anovulazione è la luteinizzazione precoce. Questa condizione spesso non viene riconosciuta o viene erroneamente diagnosticata come infertilità inspiegata, difetto della fase luteale o sindrome del follicolo luteinizzato non rotto (LUF). Questa situazione accade se un picco di LH viene intempestivamente determinato come risposta a concentrazioni crescenti di estrogeni, quando il follicolo è ancora immaturo. La luteinizzazione precoce può essere diagnosticata solo se un picco di LH viene individuato in presenza di un follicolo immaturo visualizzato mediante ecografia.
Altro punto da tenere in considerazione è il fattore cervicale. Per raggiungere e quindi penetrare l’ovocita da fecondare, gli spermatozoi devono compiere un percorso lungo e complicato attraverso il tratto genitale femminile. Allo scopo di assicurare un adeguato ritmo produttivo, la natura ha sviluppato un complesso sistema multifattoriale che protegge gli spermatozoi durante il loro passaggio dalla vagina alle tube di Falloppio. Tra le componenti principali di questo sistema figura la cervice uterina. Le funzioni principali della sua attività secretiva nel processo di concepimento sono le seguenti:

• Proteggere lo spermatozoo dall’ambiente ostile della vagina;
• Fornire l’energia aggiuntiva necessaria allo spermatozoo;
• Facilitare il passaggio dello sperma dalla vagina all’utero durante il periodo periovulatorio e intervenire nel trasporto dello sperma in tutti gli altri momenti;
• Operare una filtrazione selettiva degli spermatozoi morfologicamente anormali impedendone l’avanzamento verso le parti superiori del tratto genitale femminile;
• Preservare gli spermatozoi vitali entro le cripte cervicali e assicurare la loro successiva liberazione nell’utero. Questa funzione assicura la disponibilità di sperma vitale per un luogo periodo di tempo dopo l’eiaculazione e previene un superaffollamento di spermatozoi nel luogo della fecondazione.

Negli esseri umani, la cervice ha una struttura cilindrica di diversi centimetri di lunghezza, composta principalmente da tessuto muscolare e fibroso. Indicativamente al centro, la cervice uterina è perforata da un dotto longitudinale denominato canale endocervicale. L’estremità prossimale del canale endocervicale (orifizio cervicale interno) si apre nella cavità uterina, mentre l’estremità distale (orifizio cervicale esterno) è situata nella parte superiore della vagina. L’orifizio cervicale esterno è, usualmente, rivolto verso il fornice vaginale posteriore. Dopo l’eiaculazione, l’orifizio esterno della cervice rimane immerso nel liquido seminale deposto nel fornice vaginale posteriore. Il canale endocervicale è rivestito da una membrana mucosa che forma un intricato sistema di pieghe e recessi denominati cripte cervicali. E’ lo spazio più interno delle cripte cervicali che immagazzina gli spermatozoi, ed è l’epitelio della mucosa che produce secrezioni vitali per il sostegno ed il trasporto degli spermatozoi. Le cripte cervicali, cioè le tasche e le pieghe dell’epitelio colonnare, possono correre in varie direzioni, longitudinali, oblique o trasversali rispetto all’asse della cervice uterina. Esse possono biforcarsi o dare origine a delle diramazioni laterali, ma di regola non s’incrociano mai. Il numero, la dimensione e la localizzazione delle cripte cervicali variano con l’età e sono influenzati dall’ambiente ormonale predominante nelle varie fasi del ciclo mestruale. Il canale cervicale, inoltre, contiene delle cellule secernenti muco la cui quantità e composizione dipende dal numero di cripte e dalle concentrazioni degli ormoni sessuali.
Il muco cervicale è una miscela di fluidi uterini, tubarici e follicolari, di trasudato sanguigno e di secrezione dell’epitelio cervicale. I costituenti chimici e di conseguenza le proprietà fisiche del muco subiscono drammatici cambiamenti durante il ciclo mestruale in risposta alle diverse concentrazioni e rapporti fra estrogeni e progesterone. Il muco cervicale è un gel acquoso composto da una matrice proteica e dal plasma cervicale. Entrambi i componenti sono molto ricchi d’acqua di cui sono composti intorno all’85-95%. Quest’ultima agisce da mezzo idratante per la matrice proteica insolubile ad alta viscosità e da veicolo per le molecole solubili del plasma cervicale. Gli estrogeni aumentano mentre il progesterone diminuisce il contenuto di acqua del muco cervicale. I costituenti solubili del muco cervicale sono numerosi, sali inorganici (soprattutto cloruro di sodio, potassio, rame, zinco, calcio, magnesio, ecc.), composti a basso peso molecolare come: maltosio, proteine e lipidi. Il compito principale di questi componenti consiste nel fornire un mezzo adeguato alla preservazione ed alla migrazione dello sperma.
Nel tessuto cervicale sono presenti anche cellule plasmatiche produttrici di IgG e IgM, proprio il fatto che il muco possa contenere delle immunoglobuline, cioè anticorpi specifici, indica che in certe condizioni, gli anticorpi in questione possono impedire la fertilità interferendo nella migrazione e nella vitalità dello sperma. La parte centrale del muco cervicale, che ne determina l’aspetto a gel e gran parte delle proprietà fisiche, è costituita da una macromolecola denominata mucina. La produzione di mucina è stimolata dagli estrogeni, ma le proprietà finali del muco dipendono dal rapporto estrogeni/progesterone che, da un lato, determina la quantità, dall’altro la sua viscosità. Inoltre, acqua, elettroliti, proteine solubili ed altre sostanze provenienti dai vasi sanguigni determinano la composizione finale del muco e di conseguenza le sue proprietà necessarie a svolgere la sua funzione biologica principale e cioè permettere la penetrabilità allo sperma. La penetrazione dello sperma dalla riserva vaginale all’utero è una funzione caratterizzata da almeno 3 differenti aspetti:

0. La capacità delle unità secretrici cervicali di produrre muco in quantità adeguate e con idonee proprietà fisiche e reologiche;
0. La natura dell’eiaculato, con particolare riguardo al numero ed alla motilità degli spermatozoi.
0. Il numero, la dimensione e la capacità funzionale delle cripte cervicali.

L’eiaculato umano contiene mediamente da 100 a 500 milioni di spermatozoi che vengono depositati nel fornice vaginale e sulla cervice. La prima porzione dell’eiaculato, contenente lo sperma alla massima concentrazione, può penetrare il muco cervicale molto rapidamente. La porzione che rimane in vagina si coagula immediatamente, in maniera da proteggere lo sperma dagli effetti negativi dovuti al basso pH presente. Dopo la liquefazione del coagulo, in seguito all’azione degli enzimi proteolitici seminali, la massa di sperma entra nella cervice uterina ed inizia la migrazione verso la parte superiore, dove le cripte vengono colonizzate entro due ore dall’inseminazione. E’ stato dimostrato che solo gli spermatozoi vivi raggiungono le cripte cervicali, per poi migrare nell’utero, mentre quelli morti rimangono nel canale dove i leucociti presenti possono efficacemente eliminarli. Inoltre il muco cervicale è indubbiamente uno dei mezzi migliori per garantire la motilità degli spermatozoi, infatti, sono stati ritrovati spermatozoi mobili nel canale cervicale fino a 205 ore dopo il coito. Le predette osservazioni sembrano indicare, in modo convincente, che la cervice uterina e la sua secrezione fungano sia da serbatoio che da selettore di spermatozoi.
Le condizioni patologiche che compromettono una qualsiasi delle complicate funzioni della cervice, possono causare un’alterazione della penetrazione dello sperma e quindi infertilità. Tra tutte le possibili alterazioni cause d’infertilità solo il trasporto alterato dello sperma rappresenta una malattia della cervice uterina. Per una valutazione del muco esistono diversi test, tra questi il test postcoitale (PCT) che si basa sulla valutazione del numero di spermatozoi in movimento qualche ora dopo il coito.
L’approccio generale alla classificazione ed al trattamento dell’infertilità dovuta ad un’alterazione della funzione cervicale può essere sintetizzato nei seguenti termini:

• Nei casi di ridotta penetrazione spermatica dovuta a deficienza estrogenica, la valutazione del fattore cervicale rivela una risposta normale della mucosa endocervicale alla stimolazione esogena. Dopo la somministrazione di etinilestradiolo, viene prodotto un muco abbondante, con qualità fisiche e biologiche normali. In questi casi, il fattore cervicale è normale, e l’induzione dell’ovulazione con gonadotropine umane determinerà una corretta stimolazione della cervice, una produzione di muco adeguato ed una normale penetrazione spermatica. Test postcoitali persistentemente negativi, concomitanti con la ridotta penetrazione dello sperma del marito attraverso il muco della moglie e dell’eventuale donatrice, indicano un difetto spermatico che può essere più o meno evidenziato all’esame del liquido seminale.
• Nei casi di test postcoitali anormali che mostrano ripetutamente un’assenza totale di sperma nel muco cervicale, ma in cui risulti un buon muco cervicale facilmente penetrabile dallo sperma del marito in vitro, il problema principale riguarda un’alterazione della deposizione spermatica. In casi rari e facilmente diagnosticabili, una deposizione spermatica alterata può essere imputata a ragioni anatomiche, quali differenti gradi di ipospadia, malposizione cervicale o prolasso uterino grave. Nella maggior parte dei casi essa deriva da una funzione sessuale impedita. Tecniche coitali errate o impotenza celata o non comunicata sono le cause principali di questa alterazione. In tali casi, l’inseminazione artificiale con sperma del partner rappresenta il trattamento più efficace. Va ricordato che questa terapia costituisce semplicemente una soluzione medica efficace e non deve essere mai applicata senza una concomitante terapia psicologica e/o sessuologica.
• La mancanza di una risposta da parte delle cripte endocervicali alla stimolazione estrogenica (dismucorrea) può costituire la sequela tardiva di un processo infiammatorio o la conseguenza di tecniche chirurgiche quali la conizzazione, l’amputazione o l’elettrocoagulazione della cervice uterina. Una delle tecniche che trova maggiore risultato è l’inseminazione intrauterina, utilizzando sia l’eiaculato frazionato che lo sperma “purificato” del marito.

Il trattamento dell’ostilità del muco cervicale, cioè l’incompatibilità immunologia tra spermatozoi e secrezione cervicale è tuttora oggetto di discussione. Sono state proposte terapie a base di corticostreoidi, l’inseminazione intrauterina o rapporti sessuali protetti (condor) al fine di stimolare la produzione di muco, ma infine si può sostenere che l’esatto meccanismo che regola la produzione di muco cervicale non è ancora del tutto chiarito. Così come molte interazioni sperma/muco e le informazioni sulle cause immunologiche. Di certo si può sostenere che nel complesso meccanismo che regola la fecondazione non è quasi mai possibile individuare una singola causa ma diverse insieme ed è quindi necessaria un’attenta valutazione di tutto il sistema.

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